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Nature Cancer (2026.4.23 온라인 게재)의 news feature로, ADC 내성 문제가 커지면서 차세대 페이로드 개발 경쟁이 본격화되고 있다는 내용입니다. 핵심 문제의식: 2024년 임상 진입 ADC의 60%가 topo1i 페이로드를 사용하고 있고, 동일 타겟 ADC 확대·순차 치료 증가로 내성과 누적 독성이 심화되고 있습니다. 2025년 발표된 후향적 코호트 연구에서 topo1i 기반 ADC 두 개를 순차 투여하면, 타겟이 달라도 두 번째 ADC에서 진행이 훨씬 빨랐다는 결과가 나왔습니다. 신규 페이로드 접근법별 정리: ① 신규 MOA 소분자 — Myricx Bio가 NMT(N-myristoyltransferase) 억제제를 ADC 페이로드로 전환 중입니다. 기존 페이로드(미세소관/DNA 표적)와 완전히 orthogonal한 기전이라는 점이 차별점이고, Pacylex도 zelenirstat을 ADC 페이로드로 전환해 potency 1,000배 향상 전임상 데이터를 2025년 11월 보고했습니다. ② 기존 세포독성제 부활 — Adcytherix(시리즈A €105M, 2025.10)가 trabectedin/lurbinectedin 계열 알킬화제를 페이로드로 활용합니다. 이중가닥 DNA 절단 + RNA pol II 억제라는 이중 기전이 내성에 유리할 수 있다는 논리입니다. **리가켐바이오(LigaChem)**의 beta-glucuronide 링커 플랫폼이 별도로 언급되었는데, 종양 세포 리소좀 내 산성 환경에서만 활성화되는 위치/화학적 특이성을 통해 potent 페이로드의 off-target 독성을 제어한다는 점이 부각됩니다. Iksuda(CD19, Phase 1)와 CStone(ROR1, Phase 1b)이 리가켐 기술을 도입해 PBD 페이로드 ADC를 개발 중입니다. ③ 멀티페이로드(Dual-payload) ADC — Callio Therapeutics(시리즈A $187M, 2025)가 HER2 타겟에 topo1i + ATR 억제제 조합, CrossBridge Bio가 TROP2 타겟에 동일 조합(pre-IND)을 진행 중입니다. 다만 기사에서 Iksuda CEO의 코멘트를 인용해, 시너지적 독성이 아닌 한 단순 조합으로는 개별 기전에 대한 내성을 극복하기 어렵다는 회의적 시각도 제시합니다. 제조 복잡성, 용량 조절 유연성 제한도 한계로 지적됩니다. ④ 항체-면역치료 접합체 — TLR/STING 작용제 접합 시도는 대부분 유효성 부족으로 실패했으나, Tallac Therapeutics가 TLR9 작용제 기반 ADC 2개를 임상에서 진행 중이고, Takeda의 CCR2-STING ADC도 Phase 1/2 단계입니다. PD-L1/B7-H3/B7-H4 면역관문 표적에 기존 세포독성 페이로드를 탑재하는 접근도 부상 중입니다. ⑤ DAC(Degrader-Antibody Conjugate) — **오름테라퓨틱스(Orum Therapeutics)**의 CD33-GSPT1 DAC가 BMS에 2023년 인수되어 AML/MDS Phase 1 진행 중입니다. 다만 오름은 2025년 유방암 Phase 1에서 간독성 사례로 프로그램을 중단했고, 그럼에도 2025년 12월 $100M을 추가 조달했습니다. Fortitude Biomedicines($13M, 2026 초)도 molecular glue 기반 ADC 개발에 진입했습니다. ⑥ 항체-방사성동위원소 접합체(Radio-ADC) — Telix Pharma가 Lu-177 기반 PSMA 표적 radio-ADC(rosapatamab)로 Phase 3 진행 중이고, Convergent Therapeutics는 동일 항체에 Ac-225를 탑재해 Phase 2를 진행합니다. ⑦ 링커/접합 기술 진화 — Tubulis(시리즈C $361M, 2025.10)가 접합 기술로 nucleoside analog 등 기존에 접합 불가했던 페이로드를 확장하고 있으며, Gilead가 2026년 4월 Tubulis를 $3.15B 선불 + $1.85B 마일스톤에 인수 발표했습니다. #리가켐#오름