Post #1194

«Унизительно думать, что мы гораздо больше ретротранспозоны, чем люди», — иммунолог Томас Мустелин, Вашингтонский Университет. Ретротранспозоны составляют большую долю человеческого генома — только LINE-1 составляет 17%. Для сравнения, обычные гены составляют всего около 2% генома. «Тёмная фармакология» — образное название для нового пласта лекарственных соединений, нацеленных не на классические белковые мишени, а на то, что раньше называли «тёмным геномом» (dark genome). И про это свежая статья Science! Что такое «тёмный геном»? 98 % нашей ДНК, которая не кодирует привычных белков. Большую часть составляют повторяющиеся элементы — LINE-1, Alu, эндогенные ретровирусы, длинные сателлиты и т. д. Транспозоны! Десятилетия лет назад их считали «мусорной» ДНК, но сегодня стало ясно, что эти последовательности регулируют работу генов, формируют хроматин и могут «срываться с цепи», вызывая воспаление, мутагенез и аутоиммунитет. Почему фармакология стала «тёмной»? В классическая фармокологии лекарство примерно на 3000 мишеней: ферменты, рецепторы, ионные каналы. В темной фармакологии мишени: мобильные элементы (LINE-1 RT, эндонуклеаза), длинные некодирующие РНК, повтор-специфичные пептиды Термин «тёмная фармакология» подхватывает аналогию с «тёмной материей» — областью, о которой мы знаем по косвенным эффектам, но долго не имели инструментов исследовать напрямую. Сейчас «тёмная зона» стала крайне привлекательной для открытий. Кто уже ночные охотники? ROME Therapeutics строит линейку ингибиторов обратной транскриптазы LINE-1, позиционируя себя как «dark-genome уcompany». Enara Bio, HAYA Therapeutics, NextRNA, CAMP4 — стартапы, ищущие опухолевые антигены и регуляторные РНК среди повторов. Поразительно, 15-16 июня состоится первая в мире конференция Dark Genome Target Чем это отличается от обычного drug discovery? Новые методы чтения сигнала Нужны алгоритмы для картирования сверхповторяющихся участков, single-molecule & long-read-секвенирование, AI-анализ эпигеномов. Новые модальности лекарств Малые молекулы для RT/эндонуклеазы LINE-1, ASO против специфических копий, mRNA-вакцины против «повтор-антигенов». Неизученные риски Полная блокада LINE-1 может повлиять на иммунный надзор над опухолями, поэтому нужен тонкий тюнинг, а не «тотальный блэкаут». Тем более, как мы знаем, от транспозонов есть и польза. Почему это перспективно считает GPT: Огромный неисследованный «ландшафт». Если классический «драг-город» давно застроен небоскрёбами Big Pharma, то «тёмный геном» — целый материк, где проложены только тропинки. Общие механизмы многих болезней. Активация повторов связана с аутоиммунными болезнями, нейродегенерацией, раком и старением; значит, одна «точка» вмешательства может лечить разные патологии. Синергия с существующими подходами. Шум от L1 можно приглушать параллельно с сенолитиками, эпигенетическими ремоделирующими препаратами и иммунотерапией. Как вам мысль от GPT, что сенолитики и эпигенетический откат не будет работать, если не глушить траспозоны? Я его за язык не тянул.