Post #1657

Очень неплохая новогодняя новость. Нет. На самом деле — прекрасная новость. Вышла статья, в которой Альберт-Ласло Барабаши, один из самых известных учёных в теории сетей, занялся старением — применил методы network medicine и, что особенно важно для нас, сделал это на данных нашей базы Open Genes. Это тот случай, когда иннициатива из разряда «когда-нибудь должно пригодиться» внезапно становится реальностью. Мы обратили внимания на работы Барабаши 1,2 ещё в 2022 году — тогда у нас был проект, где мы вместе с физиками-теоретиками пытались подойти к старению с позиции теории сетей и математической физики: строили генные сети из экспрессионных данных, восстанавливали регуляторные связи (GENIE3), применяли спектральные методы по аналогии с анализом коннектома мозга — чтобы увидеть, как меняется сетевая структура в процессе старения и сформулировать «сетевую теорию старения». К сожалению, тогда финансирования нам не хватило, но, как оказалось, дело наше не пропало. И вот — логичное, но всё равно неожиданное продолжение этой линии. В работе Альберта Барабаши и Вадима Гладышева (которого здесь представлять не надо) Network-driven discovery of repurposable drugs targeting hallmarks of aging авторы задались одним из больших вопросов старения: если лекарство от старости уже существует — то что это может быть? Они проанализировали человеческий интерактом PPI — сеть из 18 223 белков и 524 156 экспериментально подтверждённых взаимодействий, и показали, что гены, связанные с ключевыми механизмами старения, не разбросаны случайно, а формируют компактные сетевые модули. Более того, эти модули расположены рядом друг с другом и вместе образуют общий longevity module — молекулярное пространство старения. Ключевую биологическую разметку авторы взяли из Open Genes, причём использовали её не как справочник, а как структурированную онтологию старения. Open Genes содержит: 1. 2 358 aging/longevity-ассоциированных генов с уровнями уверенности 1–5 (1 — самые сильные экспериментальные доказательства, 5 — более косвенные) 2. Привязку генов к hallmarks of aging. Из этих 2 358 генов 1 250 были связаны хотя бы с одним hallmark’ом. Именно они использовались для построения hallmark-модулей в интерактоме. 3. Направление возрастных изменений экспрессии. Для 2 025 генов был сформирован «вектор старения»: какие гены с возрастом обычно ↑, а какие ↓ Этот слой понадобился для следующего шага — оценки направления действия препаратов. Дальше математика графов была напрямую применена к лекарствам. Каждый препарат представлялся как набор его белков-мишеней, и для каждой пары «препарат ↔ hallmark-модуль» считалась сетевая близость (network proximity) — насколько близко таргеты препарата лежат к соответствующему модулю по кратчайшим путям в сети. Всего было проанализировано 6442 одобренных или клинически тестируемых препарата. Но proximity отвечает только на вопрос «может ли препарат влиять на механизм» и не говорит, полезно это или вредно. Поэтому авторы ввели собственную метрику pAGE, которая оценивает направление эффекта: усиливает ли препарат возрастные транскриптомные сдвиги или, наоборот, действует против них. pAGE сопоставляет: • «вектор старения» из Open Genes, • и сигнатуры препаратов из CMap. pAGE > 0 — условно pro-longevity, pAGE < 0 — потенциально age-accelerating. В итоге получилась чёткая двухшаговая схема (SHARP): 1. proximity — отбирает препараты, которые вообще попадают в сетевой район механизмов старения; 2. pAGE — показывает, в какую сторону они толкают систему. Из 370 препаратов, близких к hallmark-модулям, среди тех, для кого есть транскриптомные данные, часть выглядит потенциально полезной, а часть — потенциально вредной. То есть одних сетевых попаданий недостаточно — направление эффекта критично. Авторы перечисляют примеры препаратов с устойчиво положительным pAGE (то есть транскрипционно действующих против возрастных изменений): 1. guanadrel 2. nisoxetine 3. amineptine 4. amlexanox 5. oxymetazoline 6. metaraminol 7. terazosin 8. tamsulosin 9. tetryzoline 10. cirazoline