Post #1678

Как AI может помочь принимать лучшие решения при создании лекарства от старости? Кто мы такие, глядя на 50 огромных проектов AI в продлении жизни, чтобы не задать себе этот вопрос. Итак, у нас есть пространство вариантов. Старые лекарства, новые лекарства, 2-3 тысячи мишеней. Создание лекарства — редкая удача среди огромного количества неудач. Из тысяч идей одна две могут стать полезным лекарством, остальные — нет. В нашем случае, найти нужную из 10 000 идей будет редкой удачей. Я говорю о средстве продления жизни на 5 - 15 лет для значительной доли популяции (слабое лекарство от старости). В мире, где 99.9% идей не работают, прогресс определяется не скоростью генерации идей, а качеством фильтров, которые их убивают. Нам надо получить хороший инструмент принятия решений — тот, который чаще других указывает на то, что реально поможет людям. Это и называется: предсказательная валидность — способность заранее угадать клинический успех. Что такое инструмент принятия решений (decision tool)? Любой способ сказать “да” или “нет” идее: • эксперимент на клетках, • тест на мышах, • компьютерная модель, • мнение эксперта, • комитет, • финансовая модель. После этого: «Мы решили продолжать / закрыть проект» Дальше, target identification — выбор мишени. Выбираем что именно в организме трогать: ген, белок, путь. AI анализирует большие базы данных, говорит: «этот ген может быть связан с старением». Проблемы здесь как и везде связь не равно причинe, большинство таких «мишеней» не сработают у людей. AI может создать умный список подозреваемых, но не доказательство. Если точнее, этот список на счет старения у нас есть и нам бы научиться расставлять в нём приоритеты. Hit discovery — поиск первых молекул. Ищем химические вещества, которые: цепляются к мишени или меняют поведение клеток. AI быстро перебирает миллионы и миллиарды молекул, выбирая из них несколько десятков. Проблемы те же: «цепляется» не значит «лечит», «красиво в пробирке» не значит «помогает пациенту». Lead optimization — доработка молекулы Здесь мы уже верим в направление, улучшаем молекулу, делаем её сильнее, стабильнее, безопаснее. AI тут подсказывает, как изменить структуру, чтобы свойства стали лучше. Дальше ADMET — безопасность и поведение в организме A — как всасывается D — как распределяется M — как разрушается E — как выводится T — токсичность AI хорошо предсказывает: токсичные вещества, плохую фармакологию. Это один из самых реально полезных AI-инструментов. Phenotypic screening — смотрим, что реально происходит. Не спрашиваем «почему», смотрим «стало ли клетке/организму лучше». AI анализирует сложные изображения, ищет улучшение фенотипа (поведения клеток). Мы ближе к реальности, меньше предположений.Минус — трудно понять механизм, трудно объяснить регуляторам. Святое: Clinical trials — испытания на людях. Это единственное, что реально считается правдой. AI помогает выбрать пациентов, анализировать данные. Но данных мало и пока AI тут слаб. AI отлично угадывает то, чему его учили, а учили его: клеткам, мышам, пробиркам. Но мы хотим знать: помогает ли людям. Это другое. Теперь самое сложное и неприятное. В старении нет успешных кейсов, а еще нет консенсусного мнения, а что собственно лечим, что такое старение? Значит, первый большой вывод, перед тем как отправляться в опасный путь траты миллиарда долларов, неплохо было несколько сотен тысяч проинвестировать в «никто из комнаты не выйдет, пока не дадите сущностного определения». Ну кто так делает? Мы можем забыть пока практически про весь путь, который я только что описал — ему есть кому делать, а сосредоточиться только на втором глобальном вопросе: как выбрать метод принятия решения о интервенции против старения, когда ты не можешь по миллиарду платить за каждый тест? Мы должны задержаться на станции «предсказательная валидность». Тут сложно, но у меня есть одно интересное предположение. Смотрите, мы же имеем дело со старением, а оно довольно всеобъемлюще. И допустим нам удалось создать метод, который основан на большем количестве фактов и глубоком понимании старения.