Post #114

⚫NCI-MATCH trial Продолжаем серию постов по NCI-MATCH trial, и сегодня уделим внимание рукаву Z1B, в котором исследовалась эффективность палбоциклиба у пациентов с опухолями с амплификацией CCND1, 2 или 3. Одним из ключевых признаков рака является нарушение регуляции клеточного цикла. К регуляторам клеточного цикла относится белок ретинобластомы (Rb), который в активном состоянии ингибирует переход клетки в S-фазу (синтетическую фазу) клеточного цикла. На белок Rb может повлиять циклин D, взаимодействуя с циклин-зависимыми киназами CDK 4 и 6 и образуя циклиновый комплекс (cyclin D-Cdk4/6), который частично фосфорилирует Rb и вызывает его инактивацию. Итогом является неконтролируемая пролиферации клетки. CCND1, 2 и 3 являются генами, которые кодируют циклины типа D (D1, D2, D3). Несмотря на то, что ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб) широко изучены при раке молочной железы, их потенциальная эффективность изучается и при других типах опухолей. Например, в когорте из 17 предлеченных пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которая из-за хромосомной транслокации t(11:14) экспрессирует аберрантный уровень D1, лечение палбоциклибом вызвало объективный ответ у 3 пациентов (1 полный ответ и 2 частичных). Исследование NCI-MATCH рукав Z1B представляет собой исследование 2 фазы, в которое включали пациентов с любой солидной опухолью (за исключением РМЖ), лимфомой или миеломой, содержащими амплификацию CCND1, 2 или 3 (≥ 7 копий гена) и экспрессию Rb (≥1+ по ИГХ). Заявленной первичной конечной точкой, как и в других рукавах NCI-MATCH, была ORR. Анализ был проведен на 32 пациентах из 40 включенных в субпротокол. Большинство из них получили более 3 линий стандартного лечения. Наиболее распространенными злокачественными новообразованиями были плоскоклеточный рак легкого (n = 5), аденокарцинома предстательной железы (n = 4), плоскоклеточный рак головы и шеи (n = 3) и аденокарцинома толстой кишки (n = 3). Результаты: ❌ Частичных или полных ответов не было. ✔️ У 12 пациентов была зафиксирована стабилизация заболевания (лучший ответ), у большинства пациентов со стабилизацией наблюдалось прогрессирование заболевания к 4 циклу терапии. ✔️ У 4 пациентов стабилизация заболевания наблюдалась не менее шести циклов, но ни один пациент не принимал палбоциклиб дольше 10 циклов. ⚠️ Профиль токсичности стандартный для палбоциклиба, основное НЯ - гематологическая токсичность. Выводы: Первичная конечная точка не была достигнута, исследование оказалось негативным. Оценка геномных биомаркеров не выявила каких-либо дополнительных изменений, которые были бы уникальны для опухолей четырех человек, получивших потенциальную клиническую пользу. Полученные результаты укладываются в имеющиеся данные по лечению метастатического рака молочной железы, где было показано, что амплификация CCND1 не предсказывает ответ на палбоциклиб и летрозол. Исследователи отмечают одно из ограничений – высокую частоту ранних событий (более половины пациентов умерли или спрогрессировали в течение 2 месяцев после выявления амплификации CCND). Так, амплификация CCND может быть не предиктором ответа на палбоциклиб, а альтерацией, приобретенной с течением времени и маркером неблагоприятного исхода. Идея о том, что амплификация CCND1 является биомаркером плохого исхода, также подтверждается исследованием, в ходе которого было изучено более 25 000 солидных опухолей. В исследовании отмечена корреляция между амплификацией CCND1 и худшими общей выживаемостью и ответом на терапию ингибиторами контрольных точек. #NCI_MATCH#CCND1#CCND_amplification#палбоциклиб