Post #21

💠 Перестройки и активирующие мутации BRAF Подробно и без упрощений механизм процесса активации и резистентности описан в статье на Дзене (для тех, кто любит хардкорную молекулярную онкогенетику) В нормальной клетке работа ВRAF строго регулируется. Чтобы ВRAF превратился в онкоген, конформация активного сайта должна измениться, чтобы “открыть” его для связывания с доменом RAS. Именно так работает вариант p.V600E, включающий постоянную передачу сигнала по пути RAS/RAF/MEK/ERK (также известного как MAPK). Такие нарушения эффективно таргетируются BRAF-ингибиторами в монотерапии или в комбинации с MEK ингибиторами, к которым рано или поздно у большинства пациентов развивается устойчивость. Один из возможных механизмов резистентности - возникновение перестройки BRAF. Большая часть перестроек BRAF приводит к потере RAS-связывающего домена, но сохранению киназного домена, т.о. киназная активность в клетке сохраняется, что ведет к постоянной и теперь независимой от RAS/RAF активации BRAF и, соответственно, избыточной активации MAPK сигнального пути. В доклинических исследованиях было показано, что BRAF-мутантные клетки с отсутствующим RAS доменом менее чувствительны к BRAF ингибиторам первого класса, доступным в клинической практике Вемурафенибу, Дабрафенибу и Энкорафенибу. Однако, при наличии перестроек могут быть эффективны MEK ингибиторы. Например, в литературе описан интересный случай пациента с меланомой и вариантом BRAF V600E. После длительного ответа на терапии BRAFi наступила прогрессия, и в свежей биопсии выявили перестройку BRAF. Далее пациент ответил на комбинацию BRAF и MEK ингибиторов, причем после лечения перестройка была элиминирована. То есть ингибиторы MEK потенциально способны приводить к восстановлению чувствительности опухоли. Позже расскажем о случае из нашей практики - надеемся, что вводная часть про молекулярные механизмы, связанные с BRAF, поможет определить тактику лечения!