Post #105

Мутации CDKN2A Мутация в гене CDKN2A это мутация в гене-ингибиторе циклин-зависимой киназы 2А. Он кодирует два белка – p16 и p14arf, которые выступают онкосупрессорами и регуляторами клеточного цикла: ⭕p16 ингибирует циклин-зависимые киназы CDK4 и CDK6. Таким образом не происходит фосфорилирование белков Rb, которые в норме блокируют переход клетки из G1 в S-фазу. ⭕p14arf опосредованно контролирует активность и стабильность белка р53, который регулирует протекание клеточного цикла и репликации ДНК. Генетические варианты в гене CDKN2A могут быть как герминогенными, так и соматическими. У людей с герминогенным вариантом повышены риски развития рака поджелудочной железы, меланомы и некоторых других видов злокачественных заболеваний Варианты в гене CDKN2A являются наиболее часто выявляемыми патогенными вариантами при семейных формах меланомы и встречаются у 20-40% семей. Еще генетические варианты в гене CDKN2A ассоциированы с синдромом множественных диспластических невусов, ассоциированных с атипичными множественными родинками-меланомами (FAMMM-синдром). Соматические варианты встречаются в большом количестве опухолей. Так, по данным сайта mycancergenome, частота встречаемости такой мутации составляет: ✔️ 10.23% при меланоме ✔️ 12.49% при раке поджелудочной железы ✔️ 18.52% при плоскоклеточном раке головы и шеи без выявленного первичного очага ✔️ 17.77% при плоскоклеточном раке ротовой полости ✔️ 11.54% при плоскоклеточном раке гортаноглотки ✔️ 11.23% при раке пищевода Если еще раз посмотреть на функцию гена, можно предположить, что применение ингибиторов CDK4/CDK6 может сработать при такой мутации. Сейчас идет исследование 2 фазы TAPUR, в одном из рукавов которого изучается применение палбоциклиба. Для пациентов с раком поджелудочной железы и желчных путей и соматическими вариантами CDKN2A эффективности монотерапии CDK4/6 ингибиторами не продемонстрировано, а для очень предлеченных пациентов с НМРЛ результат монотерапии оказался достаточно скромным, но все же положительным. 🎯 Исследователи выбрали первичной конечной точкой частоту контроля заболевания (DCR) - полный или частичный ответ больше 8 недель или стабилизация заболевания больше 16 недель. За нулевую гипотезу принята DCR в 15%, истинная DCR определена как 35%. 🎯 После анализа данных для рукава с НМРЛ частота контроля составила 31%. 🎯 В рукаве опухолей поджелудочной железы и желчевыводящих путей - 0%. Такой скромный результат в этом и в других исследованиях может объяснять усиление сигналинга циклина E1-CDK2 и PI3K-mTOR в клетках, где CDK2A инактивирована. То есть дополнительные повреждения уменьшают эффект ингибиторов CDK4/6. #обзор#CDKN2A#таргетная_терапия#прецизионная_терапия