Прецизионная онкология

Друзья! В выходные дни всегда приятно не только вкусно покушать и сладко поспать, но и окунуться в последние события в мире прецизионной онкологии. Читаем, думаем, обсуждаем 😎 🤕Как влияют разные варианты KRASmut на прогноз пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы? Ретроспективное исследование (n=2433), опубликованное в JAMA Network Open, представило данные о том, что пациенты с мутациями KRAS G12D и G12V имели более высокий риск прогрессирования заболевания (HR = 1,15 и HR = 1,16) и смерти по сравнению с пациентами с диким типом KRAS. А вот вариант G12R оказался наиболее благоприятным: у этих людей наблюдалась самая длительная медиана общей выживаемости (13,2 месяца) среди KRASmut пациентов. 👀Приблизились ли мы к пониманию US вариантов мутаций BRCA? В большом международном исследовании, опубликованном в Nature, проанализировали все возможные однонуклеотидные варианты экзонов 15-26, которые кодируют hotspot ДНК-связывающего домена BRCA2. При этом применяли технологию редактирования генов с использованием кластеризованных регулярно расположенных коротких палиндромных повторов (CRISPR)-Cas9 для анализа функционального воздействия почти 7000 вариантов BRCA2, окончательно определив те из них, которые повышают риск рака, и те, которые этого не делают. 🤫Роль CDKN2A и p53 в развитии аденокарциномы пищевода. Почему некоторые случаи пищевода Барретта (ПБ) преобразуются в рак, а некоторые нет? Исследователи проанализировали большой массив данных секвенирования генов более 1000 пациентов с аденокарциномой пищевода и более 350 пациентов с пищеводом Барретта. Обнаружили, что ранняя потеря CDKN2A может являться подавляющм развитие опухоли событием - в исследовании ранняя потеря CDKN2A чаще встречалась у пациентов с ПБ, который не прогрессировал до опухолевого процесса (в исследовании так называемые "NP-BE"). Напротив, если клетки теряли CDKN2A после развития опухоли, исследователи наблюдали более агрессивное течение заболевания. Исследователи предположили, что, если у пациента с ПБ была ранняя мутация CDKN2A, но не было мутаций в p53, это может указывать на меньшую вероятность малигнизации. И наоборот, на более поздних стадиях заболевания, мутации CDKN2A свидетельствуют о плохом прогнозе. #новости#KRAS#рак_поджелудочной железы #VUS#CDKN2A

Мутации CDKN2A Мутация в гене CDKN2A это мутация в гене-ингибиторе циклин-зависимой киназы 2А. Он кодирует два белка – p16 и p14arf, которые выступают онкосупрессорами и регуляторами клеточного цикла: ⭕p16 ингибирует циклин-зависимые киназы CDK4 и CDK6. Таким образом не происходит фосфорилирование белков Rb, которые в норме блокируют переход клетки из G1 в S-фазу. ⭕p14arf опосредованно контролирует активность и стабильность белка р53, который регулирует протекание клеточного цикла и репликации ДНК. Генетические варианты в гене CDKN2A могут быть как герминогенными, так и соматическими. У людей с герминогенным вариантом повышены риски развития рака поджелудочной железы, меланомы и некоторых других видов злокачественных заболеваний Варианты в гене CDKN2A являются наиболее часто выявляемыми патогенными вариантами при семейных формах меланомы и встречаются у 20-40% семей. Еще генетические варианты в гене CDKN2A ассоциированы с синдромом множественных диспластических невусов, ассоциированных с атипичными множественными родинками-меланомами (FAMMM-синдром). Соматические варианты встречаются в большом количестве опухолей. Так, по данным сайта mycancergenome, частота встречаемости такой мутации составляет: ✔️ 10.23% при меланоме ✔️ 12.49% при раке поджелудочной железы ✔️ 18.52% при плоскоклеточном раке головы и шеи без выявленного первичного очага ✔️ 17.77% при плоскоклеточном раке ротовой полости ✔️ 11.54% при плоскоклеточном раке гортаноглотки ✔️ 11.23% при раке пищевода Если еще раз посмотреть на функцию гена, можно предположить, что применение ингибиторов CDK4/CDK6 может сработать при такой мутации. Сейчас идет исследование 2 фазы TAPUR, в одном из рукавов которого изучается применение палбоциклиба. Для пациентов с раком поджелудочной железы и желчных путей и соматическими вариантами CDKN2A эффективности монотерапии CDK4/6 ингибиторами не продемонстрировано, а для очень предлеченных пациентов с НМРЛ результат монотерапии оказался достаточно скромным, но все же положительным. 🎯 Исследователи выбрали первичной конечной точкой частоту контроля заболевания (DCR) - полный или частичный ответ больше 8 недель или стабилизация заболевания больше 16 недель. За нулевую гипотезу принята DCR в 15%, истинная DCR определена как 35%. 🎯 После анализа данных для рукава с НМРЛ частота контроля составила 31%. 🎯 В рукаве опухолей поджелудочной железы и желчевыводящих путей - 0%. Такой скромный результат в этом и в других исследованиях может объяснять усиление сигналинга циклина E1-CDK2 и PI3K-mTOR в клетках, где CDK2A инактивирована. То есть дополнительные повреждения уменьшают эффект ингибиторов CDK4/6. #обзор#CDKN2A#таргетная_терапия#прецизионная_терапия