Прецизионная онкология

🦋Комбинированная терапия может помочь преодолеть лекарственную устойчивость у KRAS-мутированных пациентов с НМРЛ Мутации KRAS G12C являются драйверными примерно в 10-13% случаев НМРЛ. На данный момент FDA одобрила соторасиб и адаграсиб для пациентов с данной мутацией, однако эффективность этих препаратов не очень воодушевляет (ВБП ≈ 7 месяцев, хотя для поздних линий НМРЛ, кажется, неплохо и это). 📎Механизмы резистентности включают гиперэкспрессию KRAS дикого типа, вторичные онкогенные мутации KRAS (G12D, G12V, G12R, G12W, G13D, Q61H) и приобретенные мутации в сайте связывания соторасиба/адаграсиба, а также адаптивную активацию вышестоящих рецепторных тирозинкиназ (например, EGFR, ErbB2/3, IGF1R, FGFR и AXL). 📎Еще одним механизмом является реактивация ERK (extracellular signal-regulated kinase). В недавнем исследовании описана роль регулируемого ERK фосфопротеома (не делайте вид, что не знаете, о чем речь ⏳), авторы приходят к предположению, что приобретенная устойчивость к ингибиторам KRAS G12C и KRAS G12D в значительной степени обусловлена реактивацией ERK. Новинкой 2025 года является препарат FGTI-2734, который блокирует RAS дикого типа, а также мутантные белки KRAS, HRAS и NRAS независимо от типа мутации. Экспериментальный препарат также блокирует клеточный цикл вследствие ингибирования ERK. FGTI-2734 усиливает противоопухолевую активность соторасиба in vivo, что приводит к значительной регрессии опухоли в ксенотрансплантате, полученном от пациентов с НМРЛ KRAS G12Cmut, включая опухоли, резистентные к соторасибу. На мышках 🐀 результаты тоже были интересные: лечение с помощью FGTI-2734 подавляло реактивацию ERK, вызванную соторасибом, а комбинация FGTI-2734 и соторасиба демонстрировала высокую эффективность. Понимание механизмов резистентности к таргетной терапии - ключевой процесс в разработке новых таргетных препаратов. Ждём дальнейших исследований. #новости#news#НМРЛ#KRAS

Немного о KRASe прямо с утра ☀️ Встречаемость мутации KRAS G12C у пациентов с колоректальным раком и раком поджелудочной железы довольно очень 😭скромная. А среди тех пациентов, у которых она есть, респондеров на монотерапию ингибиторами KRAS G12C, прямо скажем, мало. Hao Xie et al. [клиника Мейо] в исследовании обнаружили, что у 40% пациентов еще до получения таргетного препарата существуют устойчивые ко-альтерации, которые могут обуславливать первичную резистентность к лечению. Нам больше известно о вторичной резистентности к ингибиторам KRAS G12C - тех механизмах ускользания, которые опухолевые клетки приобретают в ходе лечения (тут мы говорим о пути PAS-MAPK и об изменениях BRAF, NRAS, MEK и EGFR). Интерес исследования заключается в раскрытии молекулярного ландшафта, который предсуществовал таргетной терапии. Анализ был построен на материале двух когорт пациентов - от Guardant Health, которая включила в исследование образцы 13,603 пациентов с КРР и 5,016 пациентов с раком поджелудочной железы, а также от клиники Мейо, включившей 741 пациента с КРР и 422 пациента с раком поджелудочной железы. Когорта Guardant Health В подгруппе КРР у 3,3% пациентов была только мутации KRAS G12C, а у 2,8% - мутации KRAS G12C наряду с мутациями первичной резистентности; в подгруппе рака поджелудочной железы 3,4% пациентов имели лишь мутацию KRAS G12C, и только 0,7% имели ко-альетрации, формирущие первичную резистентность. Наиболее часто встречающиеся изменения, ассоциированные с первичной резистентностью при КРР: ⚫Другие изменения KRAS - 35,4%; ⚫Амплификация EGFR - 22,2%; ⚫Альтерации PIK3CA - 11,3%; ⚫Альтерации BRAF - 9,7%. И при раке поджелудочной железы: ⚫Другие изменения KRAS - 52,6%; ⚫Альтерации PIK3CA - 17,5%; ⚫Амплификация EGFR - 10,5%; Когорта клиники Мейо Когорта клиники Мейо продемонстрировала схожие результаты по встречаемости ко-альтераций в обеих подгруппах. Исключением послужила только группа пациентов с амплификацией MYC - ее также расценили как потенциальное изменение, связанное с первичной резистентностью. 👀 Группа клиники Мейо также включала данные о том, влияют ли мутации резистентности на эффективность лечения (у кого-то были сомнения?). При всех методах лечения общая выживаемость была хуже в группе пациентов с раком поджелудочной железы с мутацией KRAS G12C и другой первичной мутацией резистентности - 4 месяца☹️ по сравнению с 22 месяцами для группы с мутацией KRAS G12C в изолированном виде. Среди пациентов без мутации KRAS G12C медиана общей выживаемости достигла 25 месяцев. #резистентность#KRAS#KRAS_G12C#КРР#рак_поджелудочной_железы

Друзья! В выходные дни всегда приятно не только вкусно покушать и сладко поспать, но и окунуться в последние события в мире прецизионной онкологии. Читаем, думаем, обсуждаем 😎 🤕Как влияют разные варианты KRASmut на прогноз пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы? Ретроспективное исследование (n=2433), опубликованное в JAMA Network Open, представило данные о том, что пациенты с мутациями KRAS G12D и G12V имели более высокий риск прогрессирования заболевания (HR = 1,15 и HR = 1,16) и смерти по сравнению с пациентами с диким типом KRAS. А вот вариант G12R оказался наиболее благоприятным: у этих людей наблюдалась самая длительная медиана общей выживаемости (13,2 месяца) среди KRASmut пациентов. 👀Приблизились ли мы к пониманию US вариантов мутаций BRCA? В большом международном исследовании, опубликованном в Nature, проанализировали все возможные однонуклеотидные варианты экзонов 15-26, которые кодируют hotspot ДНК-связывающего домена BRCA2. При этом применяли технологию редактирования генов с использованием кластеризованных регулярно расположенных коротких палиндромных повторов (CRISPR)-Cas9 для анализа функционального воздействия почти 7000 вариантов BRCA2, окончательно определив те из них, которые повышают риск рака, и те, которые этого не делают. 🤫Роль CDKN2A и p53 в развитии аденокарциномы пищевода. Почему некоторые случаи пищевода Барретта (ПБ) преобразуются в рак, а некоторые нет? Исследователи проанализировали большой массив данных секвенирования генов более 1000 пациентов с аденокарциномой пищевода и более 350 пациентов с пищеводом Барретта. Обнаружили, что ранняя потеря CDKN2A может являться подавляющм развитие опухоли событием - в исследовании ранняя потеря CDKN2A чаще встречалась у пациентов с ПБ, который не прогрессировал до опухолевого процесса (в исследовании так называемые "NP-BE"). Напротив, если клетки теряли CDKN2A после развития опухоли, исследователи наблюдали более агрессивное течение заболевания. Исследователи предположили, что, если у пациента с ПБ была ранняя мутация CDKN2A, но не было мутаций в p53, это может указывать на меньшую вероятность малигнизации. И наоборот, на более поздних стадиях заболевания, мутации CDKN2A свидетельствуют о плохом прогнозе. #новости#KRAS#рак_поджелудочной железы #VUS#CDKN2A

Адаграсиб в комбинации с цетуксимабом для KRAS G12C мутированного КРР 21 июня 2024 года FDA был ускоренно одобрен адаграсиб (Krazati) в сочетании с цетуксимабом для взрослых пациентов с предлеченным местно-распространенным или метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C. Основанием для одобрения послужило многоцентровое исследование 1-2 фазы KRYSTAL-1. Анализ был проведен на 94 пациентах с колоректальным раком и мутацией KRAS G12C, которые ранее получили химиотерапию на основе фторпиримидинов, оксалиплатина и иринотекана, а также ингибиторы VEGF/VEGFR. В среднем пациенты успели получить 3 линии противоопухолевого лечения. Результаты: 🎯 заявленной первичной конечной точкой была ЧОО, и в исследовании она составила 34%. Полных ответов не было. 🎯 медиана ВБП составила 6,9 месяца (95% CI, 5.7-7.4). У 31% ответивших пациентов ответ на лечение сохранялся не менее 6 месяцев. 🎯 медиана ОВ составила 15,9 месяца (95% CI, 11.8-18.8). Наиболее частыми побочными эффектами (≥ 20%) были сыпь, тошнота, диарея, рвота, повышенная утомляемость, головная боль, сухость кожи и гипомагниемия. Мутация KRAS G12C встречается в 3-4% случаев колоректального рака и ассоциируется с плохим прогнозом. Возможность иметь дополнительную мишень для воздействия в таком случае крайне привлекательна. Ссылка на новость #FDA_approval#одобрено_FDA#KRAS#G12C#КРР