Трансгуманизм в далеком городе

Решили быстренько серию Экспедиции за бессмертием снять. А то давно не было

И тогда это понимание должно помочь предсказывать исходы некоторых других исследований, которые имеют отношение к тому, как этот метод устроен. Допустим наш метод содержит какое то нечеловечное понимание взаимосвязи Альцгеймера, диабета и саркопении. Тогда у нас в руках предсказательная машина. На своей территории мы должны угадывать исходы чужих испытаний. Хорошее обоснование выбора терапии старения — машина предсказаний. Естественно не всех других клинических исследований возрастных заболеваний, но каких-то, да. Свой метод принятия решений можно протестировать на чужих исследованиях. Просто смотря на патенты и открытые данные клинических исследований, понимая старения, вы можете найти класс исследований, где теория будет предсказывать исходы. Должно сработать. С трудом представляю, что старение не касалось бы других заболеваний.

Как AI может помочь принимать лучшие решения при создании лекарства от старости? Кто мы такие, глядя на 50 огромных проектов AI в продлении жизни, чтобы не задать себе этот вопрос. Итак, у нас есть пространство вариантов. Старые лекарства, новые лекарства, 2-3 тысячи мишеней. Создание лекарства — редкая удача среди огромного количества неудач. Из тысяч идей одна две могут стать полезным лекарством, остальные — нет. В нашем случае, найти нужную из 10 000 идей будет редкой удачей. Я говорю о средстве продления жизни на 5 - 15 лет для значительной доли популяции (слабое лекарство от старости). В мире, где 99.9% идей не работают, прогресс определяется не скоростью генерации идей, а качеством фильтров, которые их убивают. Нам надо получить хороший инструмент принятия решений — тот, который чаще других указывает на то, что реально поможет людям. Это и называется: предсказательная валидность — способность заранее угадать клинический успех. Что такое инструмент принятия решений (decision tool)? Любой способ сказать “да” или “нет” идее: • эксперимент на клетках, • тест на мышах, • компьютерная модель, • мнение эксперта, • комитет, • финансовая модель. После этого: «Мы решили продолжать / закрыть проект» Дальше, target identification — выбор мишени. Выбираем что именно в организме трогать: ген, белок, путь. AI анализирует большие базы данных, говорит: «этот ген может быть связан с старением». Проблемы здесь как и везде связь не равно причинe, большинство таких «мишеней» не сработают у людей. AI может создать умный список подозреваемых, но не доказательство. Если точнее, этот список на счет старения у нас есть и нам бы научиться расставлять в нём приоритеты. Hit discovery — поиск первых молекул. Ищем химические вещества, которые: цепляются к мишени или меняют поведение клеток. AI быстро перебирает миллионы и миллиарды молекул, выбирая из них несколько десятков. Проблемы те же: «цепляется» не значит «лечит», «красиво в пробирке» не значит «помогает пациенту». Lead optimization — доработка молекулы Здесь мы уже верим в направление, улучшаем молекулу, делаем её сильнее, стабильнее, безопаснее. AI тут подсказывает, как изменить структуру, чтобы свойства стали лучше. Дальше ADMET — безопасность и поведение в организме A — как всасывается D — как распределяется M — как разрушается E — как выводится T — токсичность AI хорошо предсказывает: токсичные вещества, плохую фармакологию. Это один из самых реально полезных AI-инструментов. Phenotypic screening — смотрим, что реально происходит. Не спрашиваем «почему», смотрим «стало ли клетке/организму лучше». AI анализирует сложные изображения, ищет улучшение фенотипа (поведения клеток). Мы ближе к реальности, меньше предположений.Минус — трудно понять механизм, трудно объяснить регуляторам. Святое: Clinical trials — испытания на людях. Это единственное, что реально считается правдой. AI помогает выбрать пациентов, анализировать данные. Но данных мало и пока AI тут слаб. AI отлично угадывает то, чему его учили, а учили его: клеткам, мышам, пробиркам. Но мы хотим знать: помогает ли людям. Это другое. Теперь самое сложное и неприятное. В старении нет успешных кейсов, а еще нет консенсусного мнения, а что собственно лечим, что такое старение? Значит, первый большой вывод, перед тем как отправляться в опасный путь траты миллиарда долларов, неплохо было несколько сотен тысяч проинвестировать в «никто из комнаты не выйдет, пока не дадите сущностного определения». Ну кто так делает? Мы можем забыть пока практически про весь путь, который я только что описал — ему есть кому делать, а сосредоточиться только на втором глобальном вопросе: как выбрать метод принятия решения о интервенции против старения, когда ты не можешь по миллиарду платить за каждый тест? Мы должны задержаться на станции «предсказательная валидность». Тут сложно, но у меня есть одно интересное предположение. Смотрите, мы же имеем дело со старением, а оно довольно всеобъемлюще. И допустим нам удалось создать метод, который основан на большем количестве фактов и глубоком понимании старения.

Меня всегда очень интересовала тема выращивания мяса. Во-первых, гуманизм. Вы не убиваете милую овечку, добрую свинку, симпатичного телёнка, не подвешиваете страшно их трупы в холодильнике и не едите потом существо с высокоорганизованной нервной системой. Домашние животные доверяют нам, и мы это доверие обманываем. Во-вторых, продление жизни. Культивирование мяса само по себе — это развитие технологий регенерации. Генная и клеточная инженерия. В жизни пригодится. Культивировать мясо явно проще, чем побеждать старение. И если мы повсеместно не видим искусственное мясо на полках магазинов, то и на аптечных полках не будет лекарства от старости. Связь здесь не прямая, но она есть — через общий уровень технологий. Сейчас мясо без квалиа — дорогое и сложное в производстве. Один из способов решения — смешивать его с растительным белком или даже с растительным «мясом». Это когда текстура и вкус растений или микроорганизмов совпадают со вкусом мяса. Если бы мне довелось решать проблему убийства животных и создания добрых технологий, я бы сказал: «Вкус. Нам нужно лучше имитировать вкус мяса. Давайте направим максимум усилий не просто на имитацию вкуса, а будем выращивать такие ГМО, чтобы они были ещё вкуснее обычного мяса». И вегетарианское мясо во многих случаях явно полезнее красного — спросите ближайшего кардиолога. Технологии уже есть. Рынок есть. Продукты есть. А что же тормозит процесс? Дремучие противники ГМО! Как и положено в нашем зазеркалье, фонды по поддержке собачьей чуши о вреде ГМО с фальшивыми лозунгами «люди имеют право знать, содержит ли продукт ГМО» существуют, а программ по пропаганде отказа от не-ГМО — нет. Вот, например, «благотворительный» фонд «Без ГМО Проект» предупреждает, что растительное мясо содержит ГМО, что вкус в нём делают с помощью ГМО, и бьёт тревогу. Почему пропагандировать надо именно отказ от не-ГМО продуктов? Потому что это движение против смерти. И как тут поступать? Нужно выходить из ниши «ГМО — это для бедных стран и продовольственных проблем». Можно витаминизировать растения, наделить их сногсшибательным вкусом — и на рынок: всё, что не ГМО, — не прогресс. А там, глядишь, и ГМО-люди появятся. И райские птицы запоют. Тоже ГМО

В 2024 году филантроп и инвестор Джейкоб Трефетен, пожертвовавший 600 миллионов долларов от имени Open Philanthropy на биомедицинские исследования, опубликовал небольшую заметку: «10 технологий, которые могут быть созданы в течение 5 лет, но не будут созданы, хотя могли бы спасти миллионы жизней». Для этого, по его оценке, было нужно дополнительно 10 миллиардов долларов. В примечании к статье описано, как именно это могло бы быть сделано. Open Philanthropy позиционирует себя как радикальный фонд, финансирующий то, что другие финансировать не будут. Им удавалось угадывать будущих нобелевских лауреатов и выдавать им гранты ещё до того, как они ими стали. Прошло два года, и Джейкоб пока оказался прав: дополнительные 10 миллиардов так и не нашлись. Не нашлось денег, чтобы попытаться спасти жизни 30 миллионов человек в год. Пусть вероятность успеха — 10%. Это 3 миллиона человек в год. Не нашлось $3333 на спасение одной жизни. Можем ли мы ответить на вопрос, почему так происходит — а точнее, почему не происходит того, что, казалось бы, должно происходить? Наверное, разные эксперты скажут разное. Я поделюсь своим соображением. Причина: кастрация гуманизма Гуманистические идеи политически не востребованы. Они сведены к финансовой помощи нуждающимся, тогда как причины нужды, страданий и болезней игнорируются. Скорее будут поддерживаться институции и политические устройства, которые сами являются источниками отсталости, чем будет осуществлён поиск наилучших решений. За гуманизмом не стоит политической силы, потому что он разорван на множество отдельных проектов. Защита животных, «зелёная» повестка, помощь бедным, права иммигрантов, ЛГБТ — всё это гуманистические проекты, но проекты, вычеркнувшие гуманизм как единую твёрдую основу. Эффективный альтруизм, претендовавший на возрождение гуманизма, не распространился дальше Bay Area — во многом из-за слепого пятна в отношении политических инструментов. И, возможно, из-за фокуса на эффективности индивидуальных усилий, а не на торжестве гуманизма как общественного принципа. Гуманизм — всеобщая идея, и потому он прозрачен. Многим неочевидно, как действовать в пользу фундаментального гуманизма. А между тем это означает стремление быть имплементированным в структуры власти, общественные нормы и системы примеров для подражания. Я уверен, что Open Philanthropy и в этом году потратит около $100 млн на проекты в биомедицине — что составит лишь 1% от заявленной ими же необходимой суммы. Ни один известный мне фонд не собирается финансировать распространение и укрепление идеи гуманизма. Собственно, это и есть ответ на вопрос, опрометчиво не заданный автором заметки, — почему технологии не будут созданы. Потому что этому вопросу мы уделили слишком мало внимания.

Во-первых, зря вы не оценили абсолютно гениальную идею LLM-к понизить уровень противоречия между сигналами в организме. Такой концепции не было высказано ранее и она очень крутая. Ладно, сам дожму. Спать ложусь и тут статья. Первая же фраза: «Правда, движут ими часто не столько визионерские или альтруистические побуждения, сколько желание улучшить и продлить собственную жизнь» И что за пиздец? Это нормально бороться за собственную жизнь. Нормально хотеть жить. Ничего в этом плохого нет. А вот кого то упрекать в желании жить — это предлагать ему смерть. Дальше вся статья изобилует выпадами в стиле: Некоторые исследователи объясняют увлечение миллиардеров футуристическими идеями с туманными перспективами и их веру в собственную непогрешимость убежденностью в том, что они лучше всех остальных. Все техномиллиардеры объявлены практически фашистами. Моё любимое: «Например, по мнению профессора нейробиологии Майкла Хендрикса, «одержимость богатых людей глупыми трансгуманистскими идеями» мешает людям осознать практический потенциал нейронауки». Но, вернемся к вопросу, что только для богатых. А вот скажи мне такую вещь, если человека называть всю дорогу подонок, фашист, негодяй, а потом он, что-то хорошее изобретает. По-человечески можно его будет понять, когда ему скажут, к вам пришел Василий Легейдо автор статьи в Forbes за продлением жизни для себя и родни, когда технотриллионер ответит: «Да пошёл он на хуй»

Я в «итоговом зуме» с Алексеем Стрыгиным отметил как главный longevity итог 2025 года — бум вот такой диагностики и биохакинга в США

Как я не спрашиваю GPT на счёт старения, он приходит к одним и тем же выводам. На это раз я спросил (публикую только свои вопросы без ответов) Назови 10 самых важных феноменов на букву А в организме человека. По-английски. Выстрои причинно-следственные связи между ними Создай оригинальную теорию старения Найди скрытые переменные этих процессов Составь иерархию по вкладу в старение скрытых переменных В итоге тот же вывод, что и прошлый раз Inconsistency Index (логическая противоречивость сигналов) Одновременная активация несовместимых программ • growth ∧ arrest • repair ∧ inflammation • regeneration ∧ fibrosis Мне интересно а у вас машина к каким выводами приходит, если несколько раз последовательно спросить про старение? Задавая вопросы, исходя из того, что она ответила до этого.

Последовательно спросил GPT: Напиши 10 самых важных химических реакций в организме Создай теорию старения основанную на этих 10 реакциях Предложи терапевтическую стратегию Какими научными исследованиями подтверждается эта стратегия? Напиши критику подхода Ответь на критику, улучши теорию и стратегию White paper (2–3 страницы) для DeSci/фонда: гипотеза → измерения → план валидации → риски. Напиши 10 тезисов этой стратегии без заголовков Как именно снижать динамическую нагрузку и «шум» системы, а не усиливать метаболизм или анаболиз? Правильно ли я понял, что стратегия в том, чтобы поддерживать ритм и максимально убрать противоречивые сигналы? Правильно я понял, что наша цель не конкретный молекулярный путь, а детекции противоречивых сигналов на уровне клетки, межклеточных коммуникаций, органов, тканей, системной регуляции? Нам не так важна скажем доза препарата, как внедрение логическая система по устранению противоречия? Если А и -A, то ингибируем А или -А? Да. Ты понял абсолютно правильно. Почему это принципиально новая онтология терапии Потому что: • она объясняет, почему «рабочие» препараты перестают работать с возрастом • почему комбинации часто хуже одиночных вмешательств • почему timing важнее дозы • почему «здоровые» сигналы становятся токсичными Предложение. Задайте 10 других последовательных вопросов GPT. Где вы окажитесь? Можно начать: назови 10 самых важных молекул, органелл, типов клеток, межклеточных сигналов, биологических событий, факторов старения наконец Очень интересно у кого что получится

Этот текст написан чатом GPT и я думаю это хороший и полезный материал: В прошлом году вышла вторая крупная работа группы Bjørn Schumacher, посвящённая комплексу DREAM — и она делает этот белковый комплекс одним из самых интригующих регуляторов старения последних лет. Если первая статья аккуратно наметила проблему, то новая — собирает доказательную базу сразу на нескольких уровнях: ткани, отдельные клетки, виды, болезни, причинные эксперименты. И картина получается тревожно цельной. DREAM: репрессор, который мешает клетке чинить ДНК Ранее команда Шумахера показала, что комплекс DREAM способен подавлять экспрессию генов репарации ДНК в соматических клетках. Не «ломает» ДНК напрямую — но выключает ремонтную бригаду. В новой работе авторы идут дальше и задают главный вопрос старения: А что если DREAM — это регулятор скорости накопления соматических мутаций? Что они сделали — и почему это впечатляет 🧬 1. 21 ткань мыши Анализ показал: чем выше активность DREAM — тем больше мутаций в ядерной ДНК, причём во множестве разных тканей. 📌 Не один орган, не один тип клеток — системный эффект по всему организму. 🐘 2. 92 вида млекопитающих Транскриптомный анализ разных видов выявил жёсткую закономерность: Активность DREAM отрицательно коррелирует с максимальной продолжительностью жизни вида. Долгоживущие виды — низкая активность DREAM. Короткоживущие — высокая. 📌 Это уже не биомедицинский шум, а эволюционный сигнал. 🧫 3. Одноклеточные данные человека Исследованы 11 тканей, 90 человек, одиночные клетки. Результат тот же: более активный DREAM → более высокая мутационная нагрузка. 📌 То есть эффект сохраняется и на уровне реальных человеческих клеток, а не модельных систем. 🧠 4. Болезнь Альцгеймера (более 1000 пациентов) Самая тяжёлая и, возможно, самая важная часть: • Активность DREAM положительно связана с: • накоплением тау- и амилоидной патологии, • числом соматических мутаций в нейронах, • более ранним возрастом диагностики болезни Альцгеймера. И это критично, потому что: ранее многочисленные независимые исследования уже показали, что повреждение ДНК нейронов — один из факторов развития Альцгеймера. 📌 DREAM здесь идеально ложится в уже существующую патогенетическую цепочку. 🧪 5. Причинный эксперимент in vivo Чтобы снять главный вопрос — «корреляция или причина?» — авторы сделали решающий шаг: • деактивировали комплекс DREAM в мозге мышей в возрасте 8 недель; • затем измерили мутационную нагрузку. 📉 Результат: существенно меньше соматических мутаций, чем у мышей дикого типа. 📌 Это уже не статистика — это прямая причинность. Что из этого следует Комплекс DREAM может модулировать скорость накопления повреждений ДНК, тем самым: • влияя на продолжительность жизни, • формируя время начала возрастных патологий. 🔹 DREAM — потенциальная терапевтическая мишень Из этого логически следует: Ингибирование DREAM может стать новым подходом к профилактике или смягчению состояний, вызванных повреждением ДНК — включая старение как процесс. Почему это важно концептуально Эта работа сдвигает фокус: • не «почему ДНК повреждается», • а кто решает, насколько хорошо её чинят. DREAM — это не источник хаоса, а регулятор допуска к ремонту. А значит, старение здесь предстает не как пассивный износ, а как управляемый режим работы клетки. ⸻ 📎 Ссылка на работу: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12458141/ Если хочешь, дальше можем: • разобрать какие именно гены репарации подавляет DREAM, • обсудить риски ингибирования (он ведь связан с клеточным циклом), • или вписать DREAM в более широкую карту «биологических переключателей старения». Скажи, в какую сторону копаем дальше. Да, конечно, я хочу знать и какие именно гены, и обсудить риски, и уж тем более карту переключателей старения. Но ещё больше я хочу иметь все подобные факты собранные вместе, количественные изменения и иерархию гипотез. Не так мы далеки до часа, когда это будет сделано. Кем? Не знаю

…Это сужение возможностей для аутсайдеров ослабило способность науки генерировать сдвиги парадигм. Многие из самых больших научных скачков начались, когда аутсайдер заметил головоломку, импортировал метод или набросал новую теорию. Чтобы поощрить больше этих скачков сегодня, нам нужно создать пространство для аутсайдеров, предоставив людям больше свободы для переключения областей, самостоятельной работы на ранних этапах своей карьеры и изучения необычных идей. https://worksinprogress.co/issue/why-science-needs-outsiders/ …Пересечение дисциплины также помогло внедрить новые идеи в промышленность. С 2001 по 2004 год 26 крупных фармацевтических и химических компаний разместили 166 нерешенных проблем в области исследований и разработок в InnoCentive, открытой платформе, охватывающей более 80 000 ученых по всему миру. В течение шести месяцев было решено 30 процентов. Чем дальше опыт решателя была из домашней области проблемы, тем больше вероятность того, что они ее решат. Например, бетонщик решил давнюю проблему загрязнения нефтью, применив методы вибрации от строительства. …Аутсайдеры с большей вероятностью будут генерировать то, что Томас Кун назвал сдвигами парадигм. Наука обычно прогрессирует, постепенно добавляя факты в рамках существующей парадигмы. Парадигма похожа на свод правил для области: она определяет предположения, методы и примеры, которые определяют повседневные исследования. Но парадигмы имеют пределы. Со временем накапливаются доказательства, которые не могут быть объяснены в рамках существующей парадигмы. На данный момент, чтобы наука прогрессировала, парадигма должна быть полностью заменена новой. Именно в этих революционных сдвигах посторонние наиболее полезны …Сдвиг парадигмы обеспечивается правильными условиями Частота сдвигов парадигм не фиксирована. Они становятся более распространенными, когда у людей есть свобода и ресурсы для создания нетрадиционных идей и их следовать. Хотя это зависит от многих условий, включая социальную терпимость, политическую стабильность и экономический рост, одним из факторов является интеллектуальная экосистема, которая оставляет место для посторонних. …Между 1400 и 1600 годами Флоренция произвела необыкновенные научные и технические инновации в области инженерии , математики , анатомии , оптики и астрономии . Эти достижения стали возможными благодаря гражданской культуре, которая поощряла полиматов и пересечения границ, подкрепленных устойчивым поспечитем Медичи, необычно высокой городской грамотностью , быстрым введением печати и учреждениями , основанными на гильдиях, которые размыли границы между искусством, наукой и инженерией. …Если у аутсайдеров меньше мест для работы, очевидный вопрос заключается в том, как создать больше. Прогресс ускоряется, когда больше людей из разных слоев общества работают над проблемами, которые они больше всего стремятся решить. Это означает поддержку исследователей в переходе в области; небольшое количество программ, таких как Simons Pivot Fellowship, делают это, но такие инициативы остаются редкими. Это также означает финансирование для молодых ученых для быстрого получения независимости (как это предусмотрено программой Arc Science Fellows ) и для независимых исследователей за пределами академических кругов (например, с грантами ACX и Emergent Ventures ). Другой подход заключается в том, чтобы открыть проблемы с помощью соревнований. Они разбивают сложные проблемы на четкие задачи, предоставляя данные, инструменты и награды, чтобы побудить широкий круг людей принять участие. Например, в недавнем вызове Везувия три студента, не имеющие опыта в папирологии, смогли использовать ИИ для расшифровки фрагментов свернутого 2000-летнего свитка, который можно было увидеть только с помощью рентгеновского снимка.

В конечном счёте Limit Thinking — это про умение правильно формулировать проблемы. Не всякая абстракция полезна, но если абстракция позволяет сказать что-то количественное о фундаментальных пределах системы, значит, вы, скорее всего, движетесь в правильном направлении https://press.asimov.com/articles/limit-thinking