Прецизионная онкология

Амивантамаб при EGFR Мут раке легкого

😁😁

Коллеги, друзья, по наводке одного из наших авторов @m_alex (всем доброго утра из Поднебесной!) делимся подкастом от JCP Precision Oncology настоятельно рекомендуем 🥰 #делимся#ссылки

Расхождения между полногеномным секвенированием и другими методами определения микросателлитной нестабильности Друзья, возвращаемся с недавно опубликованной статьей из сферы прецизионной онкологии. Случалось ли в вашей практике, что опухоли с микросателлитной нестабильностью не отвечали на лечение так, как вам бы этого хотелось? Об одной из причин, почему так может быть, эта статья. Авторы проанализировали данные протокола DRUP – проспективного исследования возможностей таргетной терапии опухолей, мишени которых выявлены при помощи молекулярной диагностики - полногеномного секвенирования в сравнении с другими методами (панели генов, ИГХ, ПЦР и даже NGS). Авторы сконцентрировались на изучении группы пациентов с dMMR/MSI, получивших иммунотерапию (ниволумаб или дурвалумаб). Дизайн самого протокола DRUP позволил отобрать 108 пациентов с доступными данными как WGS (whole-genome sequencing), так и стандартных методов диагностики (ИГХ, ПЦР, NGS). При изучении биопсийного материала выяснилось, что не у всех пациентов с dMMR/MSI по данным стандартных методов исследования обнаружена такая альтерация по результатам полногеномного секвенирования. У 13 пациентов из 121 (11%) обнаружено расхождение. Большинство из этих пациентов (11/13, 85%) не получили никаких преимуществ от терапии ингибиторами контрольных точек. Список пациентов с подробным описанием можно увидеть в таблице в комментариях к посту. Дефицит системы репарации не всегда приводит к формированию молекулярного фенотипа MSI Причины такой дискордантности были разными: ⚫️у трех пациентов диагноз микросателлитной нестабильности был установлен неверно методом ИГХ - из-за неадекватной фиксации или плохой прокраски материала; ⚫️у трех пациентов дискордантность была ложной за счет наличия первично множественного рака, что привело к взятию материала из двух разных опухолей, а не из первичной опухоли и метастаза, как предполагалось; ⚫️у 1 пациента причина дискордантности так и не была выявлена; ⚫️почти у половины пациентов методом WGS не был обнаружен молекулярный фенотип MSI. Разберем подробнее, что это значит. 🤩 При полногеномном секвенировании определение MSI происходит достаточно сложным способом. Программой путем непростых вычислений на основании молекулярного профиля опухоли, включая оценку мутационной нагрузки и альтераций в микросателлитных повторах, рассчитывается MSI-индекс или скор. 🤩MSI-индекс больше 4 означает наличие микросателлитной нестабильности. Итак, из пяти пациентов без молекулярного фенотипа MSI (интересно, что из них 2 пациента при этом получили частичный ответ на ниволумаб), у трех обнаружены генетические нарушения, связанные с синдромом Линча, т.е. dMMR здесь развилось вторично. У остальных дискордантность объяснялась гетерогенностью опухоли. Как же это исследование поможет в реальной клинической практике? Частота расхождения в 5% по данным статьи между рутинными методами и полногеномным секвенированием представляется допустимой, учитывая разницу в цене. Хочется отметить, что все три неверно диагностированных случая микросателлитной нестабильности были получены при ИГХ. В том числе поэтому гайдлайн ESMO предлагает для раков, ассоциированных с синдромом Линча, использовать и ИГХ, и ПЦР. Take-home message Помните, что любой тест может быть ложноположительным📍, и для отдельных клинических ситуаций, которые вызывают вопросы, можно и нужно использовать не один, а два метода тестирования. Целесообразность применения полногеномного секвенирования для поиска одной мишени пока что остается под вопросом.

Адаграсиб в комбинации с цетуксимабом для KRAS G12C мутированного КРР 21 июня 2024 года FDA был ускоренно одобрен адаграсиб (Krazati) в сочетании с цетуксимабом для взрослых пациентов с предлеченным местно-распространенным или метастатическим колоректальным…

Приглашаем вас посетить лекцию! Секвенирование Нового Поколения (NGS) — один из наиболее эффективных и информативных методов молекулярно-генетического тестирования. С каждым годом он набирает всё большую популярность и все чаще встречается в клинических рекомендациях. NGS позволяет одновременно анализировать практически неограниченное количество мутаций, а также охватывать гены целиком, что важно, например, для исследования BRCA. И всё это в одном тесте. Помимо информации о наличии или отсутствии мутаций, рутинное применение NGS может дать и другие немаловажные типы данных: от количества копий гена до биаллельной инактивации и даже о неожиданной экономической выгоде. Подробнее об этом директор ОнкоАтлас Владислав Милейко расскажет в своей лекции "Неочевидные плюсы рутинного NGS: анализируя опыт и заглядывая в будущее" в рамках VI Всероссийской конференции «Опухолевые маркеры: молекулярно-генетические и клинические аспекты»

🆎🆎🆎 Друзья, рады сообщить вам прекрасные новости! У ОнкоАтлас появился корпоративный канал! Приглашаем 🕺

Адаграсиб в комбинации с цетуксимабом для KRAS G12C мутированного КРР 21 июня 2024 года FDA был ускоренно одобрен адаграсиб (Krazati) в сочетании с цетуксимабом для взрослых пациентов с предлеченным местно-распространенным или метастатическим колоректальным раком с мутацией KRAS G12C. Основанием для одобрения послужило многоцентровое исследование 1-2 фазы KRYSTAL-1. Анализ был проведен на 94 пациентах с колоректальным раком и мутацией KRAS G12C, которые ранее получили химиотерапию на основе фторпиримидинов, оксалиплатина и иринотекана, а также ингибиторы VEGF/VEGFR. В среднем пациенты успели получить 3 линии противоопухолевого лечения. Результаты: 🎯 заявленной первичной конечной точкой была ЧОО, и в исследовании она составила 34%. Полных ответов не было. 🎯 медиана ВБП составила 6,9 месяца (95% CI, 5.7-7.4). У 31% ответивших пациентов ответ на лечение сохранялся не менее 6 месяцев. 🎯 медиана ОВ составила 15,9 месяца (95% CI, 11.8-18.8). Наиболее частыми побочными эффектами (≥ 20%) были сыпь, тошнота, диарея, рвота, повышенная утомляемость, головная боль, сухость кожи и гипомагниемия. Мутация KRAS G12C встречается в 3-4% случаев колоректального рака и ассоциируется с плохим прогнозом. Возможность иметь дополнительную мишень для воздействия в таком случае крайне привлекательна. Ссылка на новость #FDA_approval#одобрено_FDA#KRAS#G12C#КРР

Репотректиниб для пациентов с NTRK fusion 13 июня 2024 года FDA предоставило ускоренное одобрение репотректинибу (Augtyro) для взрослых и педиатрических пациентов (старше 12 лет) с местно-распространенными и метастатическими солидными опухолями, в которых выявлена NTRK fusion. Репотректиниб является ингибитором ROS1 и тропомиозин-рецепторных киназ TRKA, TRKB и TRKC. Ранее препарат был одобрен FDA для применения в лечении пациентов с ROS1-позитивным НМРЛ. В этот раз одобрение также основано на результатах исследования 1/2 фазы TRIDENT-1, в которое было включено 88 пациентов. Из них 48 ранее получали тирозинкиназные ингибиторы (ТКИ). Из исследования были исключены пациенты с симптомными метастазами в головной мозг. Результаты: 🎯 ЧОО в группе ТКИ-наивных пациентов составила 58%, и большинство ответов длилось больше года; 🎯 в группе предлеченных пациентов ЧОО была 50%, а средняя продолжительность ответа в этой группе составила 9,9 месяца. Репотректиниб вызывал побочные реакции со стороны центральной нервной системы, включая головокружение, атаксию и когнитивные расстройства; другими частыми побочными реакциями были запор, одышка, мышечная слабость и тошнота. Возможно, это будут не единственные показания для репотректиниба. Есть данные, что Augtyro может влиять на мишени, связанные с резистентностью к ТКИ EGFR. И уже запущено исследование комбинации осимертиниба с репотректинибом. Ссылка на новость #FDA_approval#одобрено_FDA#NTRK#ROS1

Друзья, всех приветствуем! Сегодня хотим поговорить об альтерациях RET и их (многообещающих?) ингибиторах. Доводилось ли вам применять на практике селперкатиниб и пралсетиниб? Делитесь впечатлениями и размышлениями ✌🏻 #обзор#RET#альтерации_RET#селперкатиниб#пралсетиниб https://telegra.ph/Alteracii-RET-06-27

Breyanzi у пациентов с рефрактерной фолликулярной лимфомой 15 мая 2024 FDA одобрило CAR-T-клеточную терапию лисокабтагеном маралеуселом (liso-cel; Breyanzi) для пациентов с рефрактерной фолликулярной лимфомой, получивших как минимум 2 линии системной терапии. Лисокабтаген маралеусел – это клеточный продукт из химерных (генетически-модифицированных) Т-клеток с рецепторами к CD19. Химерная часть (CAR) связывается с CD19 на поверхности клетки опухоли и В-клеток, инициируя активацию и пролиферацию T-клеток, высвобождение провоспалительных цитокинов и уничтожение таргетируемых опухолевых клеток. Решение принято на основании исследования 2 фазы TRANSCEND-FL trial(NCT04245839), куда включались пациенты с фолликулярной лимфомой, спрогрессировавшие после минимум 2-х опций лечения (в т.ч. анти-CD20 АТ и алкилирующие агенты). В исследовании 130 пациентов получили liso-cel, и у 124 из них была оценена эффективность (средняя продолжительность наблюдения 18.9 месяцев). Из 124 человек больше 3 линий терапии получили 101 пациент (группа 3L), а 23 пациента (группа 2L) получили как минимум одну линию и относились к группе высокого риска (POD24 и/или ≥1 критериев mGELF). Исследование оказалось положительным по первичным и вторичным конечным точкам. ✔️ В группе 3L ORR составил 97% (95% confidence interval (CI): 91.6‒99.4; P < 0.0001), и полный ответ достигнут у 94% (95% CI: 87.5‒97.8; P < 0.0001). ✔️ В группе 2L ORR составила 96% (95% CI: 78.1‒99.9; P < 0.0001); у всех пациентов получен полный ответ. Самыми частыми побочными эффектами grade ≥3 были цитопении, включая нейтропению у 76 пациентов (58%), анемию и тромбоцитопению у 13 пациентов (10%). У 8 пациентов (6%) развилась фебрильная нейтропения. 📍Синдром высвобождения цитокинов отмечен у 58% пациентов, при этом частота grade ≥3 ‒ 1%, неврологические нарушения зафиксированы у 15%, частота grade ≥3 ‒ 2%. ссылка на новость #FDA_approval#одобрено_FDA#CAR_T#лимфома#гематология

⚫NCI-MATCH trial Продолжаем серию постов по NCI-MATCH trial, и сегодня уделим внимание рукаву Z1B, в котором исследовалась эффективность палбоциклиба у пациентов с опухолями с амплификацией CCND1, 2 или 3. Одним из ключевых признаков рака является нарушение регуляции клеточного цикла. К регуляторам клеточного цикла относится белок ретинобластомы (Rb), который в активном состоянии ингибирует переход клетки в S-фазу (синтетическую фазу) клеточного цикла. На белок Rb может повлиять циклин D, взаимодействуя с циклин-зависимыми киназами CDK 4 и 6 и образуя циклиновый комплекс (cyclin D-Cdk4/6), который частично фосфорилирует Rb и вызывает его инактивацию. Итогом является неконтролируемая пролиферации клетки. CCND1, 2 и 3 являются генами, которые кодируют циклины типа D (D1, D2, D3). Несмотря на то, что ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб) широко изучены при раке молочной железы, их потенциальная эффективность изучается и при других типах опухолей. Например, в когорте из 17 предлеченных пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которая из-за хромосомной транслокации t(11:14) экспрессирует аберрантный уровень D1, лечение палбоциклибом вызвало объективный ответ у 3 пациентов (1 полный ответ и 2 частичных). Исследование NCI-MATCH рукав Z1B представляет собой исследование 2 фазы, в которое включали пациентов с любой солидной опухолью (за исключением РМЖ), лимфомой или миеломой, содержащими амплификацию CCND1, 2 или 3 (≥ 7 копий гена) и экспрессию Rb (≥1+ по ИГХ). Заявленной первичной конечной точкой, как и в других рукавах NCI-MATCH, была ORR. Анализ был проведен на 32 пациентах из 40 включенных в субпротокол. Большинство из них получили более 3 линий стандартного лечения. Наиболее распространенными злокачественными новообразованиями были плоскоклеточный рак легкого (n = 5), аденокарцинома предстательной железы (n = 4), плоскоклеточный рак головы и шеи (n = 3) и аденокарцинома толстой кишки (n = 3). Результаты: ❌ Частичных или полных ответов не было. ✔️ У 12 пациентов была зафиксирована стабилизация заболевания (лучший ответ), у большинства пациентов со стабилизацией наблюдалось прогрессирование заболевания к 4 циклу терапии. ✔️ У 4 пациентов стабилизация заболевания наблюдалась не менее шести циклов, но ни один пациент не принимал палбоциклиб дольше 10 циклов. ⚠️ Профиль токсичности стандартный для палбоциклиба, основное НЯ - гематологическая токсичность. Выводы: Первичная конечная точка не была достигнута, исследование оказалось негативным. Оценка геномных биомаркеров не выявила каких-либо дополнительных изменений, которые были бы уникальны для опухолей четырех человек, получивших потенциальную клиническую пользу. Полученные результаты укладываются в имеющиеся данные по лечению метастатического рака молочной железы, где было показано, что амплификация CCND1 не предсказывает ответ на палбоциклиб и летрозол. Исследователи отмечают одно из ограничений – высокую частоту ранних событий (более половины пациентов умерли или спрогрессировали в течение 2 месяцев после выявления амплификации CCND). Так, амплификация CCND может быть не предиктором ответа на палбоциклиб, а альтерацией, приобретенной с течением времени и маркером неблагоприятного исхода. Идея о том, что амплификация CCND1 является биомаркером плохого исхода, также подтверждается исследованием, в ходе которого было изучено более 25 000 солидных опухолей. В исследовании отмечена корреляция между амплификацией CCND1 и худшими общей выживаемостью и ответом на терапию ингибиторами контрольных точек. #NCI_MATCH#CCND1#CCND_amplification#палбоциклиб